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α—酮戊二酸及其生理作用

    更新时间:2018-02-10 11:52:48 

摘要;α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)是三羧酸循环中重要的代谢中间产物,是连接细胞内碳-氮代谢的关键节点。作为一种短链羧酸分子,α-酮戊二酸是谷氨酰胺、谷氨酸等多种重要的氨基酸的前体,不仅直接参与供能,还参与细胞内多种化学反应,具有多种生理作用。本文对α-酮戊二酸的结构及性质、生产方法、生理作用进行简要综述,为α-酮戊二酸进一步研究及应用提供参考。

关键词:α-酮戊二酸;能量代谢;生理作用

α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)是三羧酸循环中的一个重要环节,在循环中的位置为异柠檬酸之后和琥珀酰辅酶A之前,连接细胞内碳-氮代谢,不仅直接参与机体的氧化供能,还参与体内多種物质的化学合成,其对机体维持正常生理功能有重要作用。在近年研究中。人们不断发现α-KG具有调节机体氮代谢、促进生长,调节机体能量代谢、维持肠道健康、提高机体免疫力和改善骨质等多种生理作用。但相关研究多集中在表观性能上。较少研究乏α-KG在体内的代谢、转运及具体调控机制等。本文就α-KG的结构及性质、生产、生理作用进行简要综述。为α-KG进一步研究及应用提供参考。

1α-KG的结构及其性质

α-KG。又称2-氧代戊二酸或α-羰基戊二酸,是一种短链羧酸分子,分子式为C5H6O5、相对分子质量146.1,为白色或微黄色的结晶。其化学性质稳定,在溶液中表现较好的稳定性和溶解性,易溶于水、醇,极难溶于醚,易潮解。

2 α-KG的来源及生产

2.1 α-KG的体内形成

1.丙酮酸脱氢酶;2.柠檬酸合成酶;3.顺乌头酸酶;4.异柠檬酸脱氢酶:5.α-酮戊二酸脱氢酶:6.琥珀酰CoA合成酶;7.琥珀酸脱氢酶;8.延胡索酸酶;9.苹果酸脱氢酶;10.谷氨酸脱氢酶;11.谷氨酰胺合成酶;12.谷氨酸合成酶:13.丙酮酸羧化酶。

α-KG不仅是三羧酸循环中重要的代谢中间产物,还是生物体内L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-脯氨酸、L-精氨酸等多种氨基酸、维生素和有机酸的生物合成前体。机体内的碳源物质转运进入细胞内后。可经过糖酵解形成丙酮酸,而丙酮酸进入三羧酸循环后可形成α-KG,而生成的α-KG又可在α-酮戊二酸脱氢酶系的作用下进一步代谢成琥珀酰-CoA。进入碳代谢节点,在这一过程中伴随着电子传递和能量产生,该过程能够为动物体的生长繁殖提供大量碳源物质和能量;此外,α-KG还可通过转氨基作用形成L-谷氨酸,进入氮代谢。所以α-KG是机体内连接碳代谢和氮代谢的重要中间产物(图1)。

2.2 α-KG的工业生产

目前已有的α-KG的生产方法主要包括化学合成法和微生物发酵法,但目前应用较广的还是化学合成法。

2.2.1微生物发酵

1946年,Lockwood和Stodola首先对利用荧光假单胞菌pseudomonas fluorescens胞外积累α-KG进行了初步的研究,研发了利用葡萄糖发酵合成α-KG的新途径。随后Asai等人发现多种原核微生物菌种能在体内大量积累α-酮戊二酸。其后,Tsugawa、Maldonado、IFChenko、Verseck和zhou等人对微生物发酵产生α-KG不断进行改进,先后发现了解脂亚罗酵母及其最适底物和培养条件,培育了谷氨酸脱氢酶弱化菌株并筛选得到了一株能过量累积α-KG的菌株Y.lipolyticaWSH-Z06。

2.2.2化学合成

目前α-KG的化学合成法以琥珀酸和草酸二乙酯为原料,与浓盐酸混合,静置过夜后,再通过140℃蒸馏浓缩,剩余物冷却结晶,得到α-KG,收率为75%,或者由酰基氰化物水解得到α-KG。但化学合成法存在大量缺点,如使用有毒化合物(如氰化物)、产生有毒废物、需要含重金属催化剂、产生副产物以及严重腐蚀设备等。

3 α-KG的生理作用

3.1调节机体氮代谢,促进动物生长

α-KG既能运输氮。也能储存氮,其作为谷氨酰胺的前体物质,能够在体内转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺作为一种中性无毒物质,不仅可以用于其他氨基酸和含氮化合物。如蛋白质、嘌呤、嘧啶等的合成,也是氨的主要运输形式。当其运送至肝、肾系统时,可分别用于合成尿素和铵盐,从而将机体内多余的氨排出。在动物体内,氨主要来源于蛋白质的分解代谢,具有神经毒性,还会抑制机体呼吸机能、降低机体免疫力,甚至引起死亡。目前。由于集约化养殖和水体污染,水体常常氨氮含量过高,研究表明,α-KG的添加能够有效缓解鱼类氨氮胁迫,促进机体蛋白质的沉积,改善鱼体氮代谢。此外,在其他动物上,大量研究发现:日粮添加α-KG能够激活细胞内mTOR信号通路和提高饲料代谢能,促进机体蛋白质合成,从而提高动物的生长性能。

4.2调节机体能量代谢

在应激状态下,动物易出现能量代谢障碍。α-KG作为三羧酸循环的中间体,一方面直接参与机体的氧化供能,其可脱氢生成琥珀酰CoA和NADH,同时伴有大量能量的释放:另一方面还能促进脂肪酸的分解代谢,为机体供能。Junghan等以仔猪为动物模型发现:经肠给予α-KG能节约其他营养素的消耗供能。正常生理状态下,游离脂肪酸是机体供能的营养物质,长链脂肪酸β-氧化能产生大量的ATP。肉碱作为长链脂肪酸β-氧化过程中的重要载体,其合成进程中需要酮戊二酸双加氧酶的参与,而α-KG则是该酶合成的辅助因子。间接调控肉碱的合成。Li等研究发现,利用H2O2诱导大鼠精子产生氧化应激时,α-KG能够作为能量来源。为精子存活提供ATP,从而提高精子的抗氧化能力。在仔猪脂多糖应激的情况下,日粮补充α-KG能缓解脂多糖应激造成的肌肉能量损耗和肠黏膜能量代谢障碍。

3.3维持肠道健康,提高机体免疫力

肠道是动物体吸收营养物质的重要场所。其能通过肠道屏障抵抗外源有害物质,对动物的生长、存活和健康至关重要。在断奶、炎症、感染等情况下,动物极易出现肠粘膜损伤和功能紊乱,引发腹泻和生长迟缓,甚至导致个体死亡。在肠道内,谷氨酸和谷氨酰胺是肠粘膜细胞的主要能量来源,而α-KG作为这两种氨基酸的前体物质,能够在肠道内转化为谷氨酸和谷氨酰胺,为肠道提供能量。

肠道的绒毛高度和隐窝深度能够反映肠道的功能,两者的比值(V/C)下降表示消化吸收功能下降,极易出现腹泻等情况,上升则代表消化吸收功能增强,机体不易遭受疾病。研究表明,日粮中添加α-KG能有效提高绒毛高度和隐窝深度的比值,改善小肠粘膜形态,增强小肠粘膜吸收和屏障功能。此外。日粮添加α-KG还能降低机体MDA含量,升高SOD活性。提高机体抗氧化能力。将α-KG与中草药合用时,α-KG表现出对断奶大鼠淋巴组织生长发育的促进作用,提高和改善了断奶大鼠消化道功能,从而增强肠道免疫和系统免疫功能,且比单纯添加中草药的效果明显和迅速。

4.4改善骨质

在脊椎动物中,骨骼主要起支撑躯体和维持运动、保护中央神经系统和骨髓、储存钙、磷离子的作用,其中骨基质的主要成分是胶原,约占95%。在骨骼发育过程中,脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸是骨胶原生物合成的底物,而α-KG作为谷氨酸、谷氨酰胺的前体,能够为体内脯氨酸的合成提供底物,促进脯氨酸羟化形成羟脯氨酸,间接促进机体骨胶原的合成。Kowalik等研究表明,肠内提供α-KG能够提高仔猪大腿的股骨骨密度和血浆中雌激素的含量,而雌激素缺乏与骨质疏松有着密不可分的联系。在火鸡上的研究也表明,日粮α-KG能显著提高火鸡桡骨、肱骨断层面积、骨骼壁的厚度、最大弹性强度及皮质骨密度,对骨骼矿化和提高机械性能具有良好效果。

5小结

α-KG作为连接碳氮代谢的节点,具有调节机体氮代谢、能量代谢、维持肠道健康和改善骨质的生理作用,其与具有相似生理作用的谷氨酰胺相比,具有稳定、无毒、价格低等多种优势。目前,关于α-KG的研究报道较多。但深入探究α-KG在体内的代谢、转运及具体调控机制的研究相对较少。且不够深入,值得我们今后研究和关注。

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